비례위험 가정¶
콕스 모형은 임의의 두 공변량 프로파일 사이의 위험비가 시간에 걸쳐 일정하다고 가정한다. 이것이 비례위험(PH) 가정이다. 이 가정이 깨지면 --- 예컨대 초기에는 보호적이지만 후반에는 해로운 처리라면 --- 추정된 위험비는 시간에 걸쳐 평균한 요약값이며 어느 특정 시점의 공변량 효과도 대표하지 못할 수 있다.
이 절에서는 비례위험 가정을 형식적으로 설명하고, 이를 점검하는 그림 방법과 통계적 방법을 제시하며, 위배되었을 때의 대응책을 논의한다.
형식적 서술¶
콕스 모형은 다음을 설정한다.
비례위험 가정은 공변량 벡터가 \(\mathbf{x}_1\)과 \(\mathbf{x}_2\)인 임의의 두 대상에 대해
가 모든 \(t \geq 0\)에서 성립할 것을 요구한다. 우변은 \(t\)에 의존하지 않는다. 만약 의존한다면 비례위험 가정이 위배된 것이다.
그림 방법¶
로그-로그 생존 그림¶
콕스 모형 아래에서 공변량 \(\mathbf{x}\)를 갖는 대상의 누적위험은
이다. 음의 로그 생존에 다시 로그를 취하면
이다. 두 집단(예: 처리 대 대조)에서 비례위험이 성립하면 곡선 \(\ln(-\ln \hat{S}_1(t))\)와 \(\ln(-\ln \hat{S}_2(t))\)가 시간에 걸쳐 평행해야 한다. 두 곡선의 수직 거리가 상수인 \(\boldsymbol{\beta}^\top (\mathbf{x}_1 - \mathbf{x}_2)\)와 같기 때문이다.
로그-로그 그림 읽는 법
평행한 곡선은 비례위험 가정을 뒷받침한다. 수렴하거나 발산하거나 교차하는 곡선은 비례위험이 아님을 가리킨다. 교차하는 곡선이 위배의 가장 강력한 증거다.
다만 위험집합이 작아지는 곡선의 양 끝에서는 두 곡선 모두 변동이 커서 평행 여부를 판단하기 어렵다. 사건이 충분히 있는 중간 구간에서 판단하라.
두 자료 모두 각 집단 \(450\)명, 기저는 와이불 \(k = 1.5\), 추적은 40개월에서 끊었다. 왼쪽은 처리 효과가 \(\beta = -0.7\)로 시간에 걸쳐 일정한 자료이고, 오른쪽은 \(\beta(t) = -1.6 + 0.11t\)로 효과가 점점 약해지다 뒤집히는 자료다. 양 끝의 변동이 큰 구간은 잘라 내고 사건이 충분히 쌓인 가운데 구간만 그렸다.
왼쪽에서 두 곡선의 수직 간격을 세 지점에서 재면 \(-0.76\), \(-0.68\), \(-0.68\)이다. 이 자료에 콕스 모형을 적합하면 \(\hat\beta = -0.680\)이 나오는데, 간격이 곧 \(\hat\beta\)다. 우연이 아니라 항등식 \(\ln(-\ln S(t \mid \mathbf{x})) = \ln H_0(t) + \boldsymbol{\beta}^\top\mathbf{x}\)의 결과다. 기저 항 \(\ln H_0(t)\)가 두 집단에 공통이므로 빼면 사라지고 \(\beta\)만 남는다. 쇤펠트 검정도 \(\chi^2 = 0.02\), \(p = 0.890\)으로 위배의 흔적이 없다.
오른쪽은 같은 세 지점의 간격이 \(-0.87\), \(-0.19\), \(+0.90\)이다. 부호가 바뀐다. 초반에는 처리군의 누적위험이 대조군보다 낮지만 후반에는 높아진다는 뜻이고, 그림에서도 두 곡선이 \(\ln t \approx 3.0\) 부근에서 교차한다. 쇤펠트 검정은 \(\chi^2 = 136.82\), \(p < 0.001\)로 압도적으로 기각한다.
여기서 반드시 짚어야 할 것이 있다. 오른쪽 자료에 그냥 콕스 모형을 적합하면 \(\hat\beta = +0.783\), 곧 \(\text{HR} = 2.19\)가 나온다. "처리가 위험을 두 배로 높인다"는 결론이다. 그런데 참 계수는 \(t = 0\)에서 \(-1.6\)(강한 보호)이고 \(t = 40\)에서 \(+2.8\)(강한 해악)이다. \(2.19\)라는 수는 어느 시점의 진실도 아니며, 하필 \(t \approx 22\)개월 부근에서만 맞는 시간 평균값이다. 비례위험이 깨진 자료에서 위험비 하나를 보고하는 것이 왜 위험한지가 이 숫자에 있다.
관측 대 기대 생존 그림¶
각 집단의 카플란-마이어 곡선을 콕스 모형이 예측한 생존곡선과 비교한다. 체계적인 어긋남은 모형이 잘못 지정되었음을 시사한다.
쇤펠트 검정¶
비례위험 가정에 대한 형식적 통계검정은 쇤펠트 잔차에 근거한다(Grambsch and Therneau, 1994).
시점 \(t_{(j)}\)의 각 사건과 각 공변량 \(x_k\)에 대해 쇤펠트 잔차는
이다. 여기서 \(x_{i_j, k}\)는 사건을 겪은 대상의 공변량 \(k\)의 값이고, \(\bar{x}_{jk}\)는 시점 \(t_{(j)}\)의 위험집합 가중평균이다.
비례위험 가정 아래에서 쇤펠트 잔차는 시간에 걸쳐 체계적인 추세를 갖지 않는다. 검정 절차는 다음과 같다.
- 각 공변량의 척도화된 쇤펠트 잔차를 계산한다.
- 척도화된 잔차를 시간의 함수(보통 \(t\), \(\ln t\), 또는 \(t\)의 카플란-마이어 변환)에 회귀시킨다.
- 기울기가 0과 유의하게 다른지 검정한다.
공변량 \(k\)의 검정통계량은
이며 \(r_{jk}^*\)는 척도화된 쇤펠트 잔차이고 \(g(t)\)는 선택한 시간 함수다. \(H_0\)(비례위험 성립) 아래에서 \(\chi^2_k \sim \chi^2_1\)이다.
모든 공변량의 비례위험을 동시에 검정하는 전역 검정도 있으며 자유도는 \(p\)(공변량당 1)다.
쇤펠트 검정 출력
공변량 두 개(나이와 처리)를 갖는 콕스 모형의 결과다.
| 공변량 | \(\chi^2\) | p-값 |
|---|---|---|
| 나이 | 0.82 | 0.365 |
| 처리 | 7.45 | 0.006 |
| 전역 | 8.31 | 0.016 |
나이에 대해서는 비례위험 가정이 성립하지만 처리에 대해서는 위배된다. 처리 효과가 시간에 따라 변한다.
비례위험 위배에 대한 대응¶
어떤 공변량에서 비례위험 가정이 깨지면 몇 가지 전략을 쓸 수 있다.
1. 층화¶
문제가 된 공변량으로 기저위험을 나눈다. 두 수준을 갖는 이항변수 \(z\)에 대해 층화 콕스 모형은
이다. 각 층 \(g\)가 자신의 기저위험을 갖지만 공변량 효과 \(\boldsymbol{\beta}\)는 공유한다. 층화를 쓰면 별도의 모형을 세우지 않고도 집단마다 위험의 모양이 다를 수 있게 된다.
대가: 층화에 쓴 변수의 위험비는 더 이상 추정할 수 없다. 그 변수의 효과가 기저위험 안으로 흡수되기 때문이다. 처리 효과 자체가 관심사라면 층화는 적절한 선택이 아니다.
2. 시간에 따라 변하는 계수¶
상수 \(\beta_k\)를 시간 의존 계수 \(\beta_k(t)\)로 바꾼다.
간단한 접근은 공변량과 시간 함수의 교호작용(예: \(x_k \cdot \ln t\))을 넣는 것이다.
\(\gamma_k = 0\)이면 표준 콕스 모형으로 돌아간다. 따라서 \(\gamma_k = 0\)의 검정이 곧 비례위험 가정의 검정이기도 하다.
3. 조각별 콕스 모형¶
시간축을 구간으로 나누고 각 구간에서 별도의 콕스 모형을 적합하거나 별도의 계수를 추정한다. 미리 정한 시간창에 걸쳐 위험비가 변할 수 있게 된다.
구간의 경계는 반드시 자료를 보기 전에 정해야 한다. 자료를 보고 위험비가 바뀌는 지점을 고르면 그 자체가 다중비교 문제가 되어 p-값이 무효가 된다.
비례위험 위배를 무시하지 말 것
비례위험 가정이 위배되면 보고된 위험비는 오도한다. 어느 특정 시점에서도 성립하지 않을 수 있는 시간 평균 효과를 나타내기 때문이다. 콕스 모형 결과를 해석하기 전에 반드시 가정을 점검하라.
다만 반대 극단도 경계하라. 표본이 아주 크면 실무적으로 무의미한 작은 위배도 쇤펠트 검정이 유의하게 잡아낸다. p-값과 함께 척도화 잔차의 추세 그림을 보고 효과 변화의 크기가 실제로 중요한지 판단해야 한다.
연습문제¶
연습문제 1. 비례위험 가정
공변량 두 개(나이와 처리)를 갖는 콕스 모형의 쇤펠트 검정 결과다.
| 공변량 | \(\chi^2\) | p-값 |
|---|---|---|
| 나이 | 1.23 | 0.267 |
| 처리 | 6.89 | 0.009 |
| 전역 | 7.54 | 0.023 |
(a) 어느 공변량에서 비례위험 가정이 위배된 것으로 보이는가?
(b) 위배에 대한 대응책 두 가지를 제시하라.
풀이
(a) 처리에 대해 비례위험 가정이 위배된다(\(p = 0.009 < 0.05\)). 나이는 그렇지 않다 (\(p = 0.267\)). 전역 검정도 기각하므로(\(p = 0.023\)) 적어도 하나의 위배가 있음을 확인해 준다.
(b) 두 가지 대응책.
- 층화: 처리 집단마다 별도의 기저위험을 갖는 층화 콕스 모형을 적합하고, 나이 효과만 회귀계수로 추정한다.
- 시간 의존 계수: 처리 \(\times \ln(t)\) 교호작용 항을 넣어 처리 효과가 시간에 따라 변할 수 있게 한다.
무엇이 관심사인지에 따라 선택이 달라진다
두 대응책은 얻는 것이 다르다.
- 층화는 처리의 위험비를 포기한다. 처리 효과가 기저위험에 흡수되므로 더 이상 \(\text{HR}_{\text{처리}}\)를 보고할 수 없다. 처리가 성가신 변수이고 나이 효과가 관심사라면 이것으로 충분하고 계산도 간단하다.
- 시간 의존 계수는 처리 효과를 유지하되 그것이 시간의 함수임을 인정한다. \(\beta(t) = \beta + \gamma\ln t\)이므로, 예컨대 \(\hat\beta = -0.8\), \(\hat\gamma = 0.3\)이면 \(t = 1\)에서 \(\text{HR} = e^{-0.8} = 0.45\)(보호적)이지만 \(t = 15\)에서 \(\text{HR} = e^{-0.8 + 0.3\ln 15} = e^{0.012} = 1.01\)(효과 소멸)이 된다.
임상시험처럼 처리 효과 자체가 결론인 상황에서는 시간 의존 계수를 써야 한다. 층화하면 정작 답해야 할 질문에 답하지 못한다.
세 번째 선택지도 있다. 비례위험을 아예 요구하지 않는 제한 평균 생존시간(RMST)의 차이를 보고하는 것이다. 로그순위 절 연습문제 3에서 언급한 대로, 이 방법은 효과크기가 "평균 생존기간의 차이(개월)"로 해석되어 소통에도 유리하다.
정리하며¶
| 방법 | 유형 | 무엇을 평가하는가 |
|---|---|---|
| 로그-로그 그림 | 그림 | 평행한 곡선이면 비례위험 |
| 쇤펠트 검정 | 통계적 | 잔차와 시간의 상관 |
| 층화 | 대응 | 기저위험이 다를 수 있게 함 |
| 시간 의존 계수 | 대응 | \(\beta(t)\)가 시간에 따라 변할 수 있게 함 |
| 조각별 모형 | 대응 | 시간 구간마다 다른 \(\beta\) |